T1～2N1M0期乳腺癌改进根治术后的放

T1～2N1M0期乳腺癌改进根治术后的放

T1～2N1M0期乳腺癌改进根治术后的放疗决定：取舍两难

“落井下石”还是“矫枉过正”

基于BritishColumbia、DBCG82B82C前瞻性研究及EBCTCG荟萃（meta）分析进行探讨

作者：医院乳腺中心王思源刘淼王殊

目前，关于乳腺癌辅助放疗指征，最具争议的话题之一是“T1～2N1M0期乳腺癌改进根治术后是不是必须接受放疗”。

年，最新美国国立综合癌症络（NCCN）指南指出：乳房全切后，若≥4枚腋窝淋巴结转移，要求常规在辅助化疗结束后给予包括胸壁、锁骨上下区、乳内淋巴结及任何高危腋窝区域部位进行放疗；若腋窝淋巴结未转移，只有当肿瘤直径＞5cm或切缘阳性时才斟酌对上述区域进行放疗；若1～3枚腋窝淋巴结转移，强烈推荐对上述区域进行放疗，但不是强制性的。

那末，对T1～2N1M0分期相对早、预后较好乳腺癌患者，改进根治术后的放疗到底是助手术“落井下石”，杀灭残余在胸壁或区域淋巴结内的亚临床肿瘤病灶，从而减少局部区域复发和远处转移的产生，还是反而“矫枉过正”，不但增加了患者的经济负担，同时还带来了患肢淋巴结水肿、心肺损伤等一系列的并发症呢？从个体化医治的今天到精准医学的未来，临床医生都希望在给予患者最有效医治的同时避免过度医治所造成的不必要伤害。所以，我们就目前已有的循证医学证据，通过更深层解读经典文献，来决定T1～2N1M0期乳腺癌患者在改进根治术后是不是需要放疗。

前瞻性临床研究证据

BritishColumbia研究

年展开的BritishColumbia随机对比实验8年入组例绝经前腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，在接受改进根治术后随机分至环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶（CMF）方案化疗组（例）和放疗联合CMF方案化疗组（例）。放疗部位包括胸壁、锁骨上窝、腋窝和乳内区。两组均有78%的患者＞40岁，35%的患者≥4枚淋巴结转移，中位腋窝淋巴结打扫个数11枚，80%以上患者肿瘤直径≤5cm。中位随访个月，放化疗组较化疗组在无事件生存率［38%对25%，相对危险度（RR）=0.70，P=0.］、无孤立性局部区域复发生存率（90%对74%，RR=0.36，P=0.）、无乳腺癌生存率（48%对30%，RR=0.63，P=0.）、无远处转移生存率（48%对31%，RR=0.66，P=0.）、无特异性乳腺癌死亡生存率（53%对38%，RR=0.67，P=0.）、总生存率（47%对37%，RR=0.73，P=0.03）方面均显著提高。该研究预先对淋巴结转移个数分层（1～3枚与≥4枚）。在亚组分析中，对1～3枚淋巴结转移患者（例），放化疗组（91例）上述6个视察终点一样比化疗组（92例）都改良（无事件生存率44%对32%；无孤立性局部区域复发生存率91%对79%；无乳腺癌生存率57%对41%；无远处转移生存率58%对44%；无特异性乳腺癌死亡生存率64%对53%；总生存率57%对50%）。在放疗远期并发症方面，放化疗组的非乳腺癌死亡率（8.5%）高于化疗组（3.8%），但无统计学意义（P=0.11）。两组的心脏事件致死率分别为1.8%和0.6%，也无统计学差异（P=0.）。仅患肢淋巴水肿发生率在放化疗组显著升高（9.1%对3.2%，P=0.）。

DBCG82B82C研究

年展开了另外一项放疗随机对比研究DBCG82B82C，8年入组了例接受改进根治术的腋窝淋巴结阳性和（或）T3～4和（或）皮肤或深筋膜受侵乳腺癌患者。研究者从中挑选出例腋窝淋巴结打扫个数≥8且淋巴结阳性的患者，术后随机分至系统性医治组（例）和系统性医治联合放疗组（例）。对绝经前和围绝经期患者，系统性医治为8～9个周期的CMF方案化疗；对绝经后患者，系统性医治为1年的他莫昔芬内分泌医治。放疗组的放疗部位包括胸壁、锁骨上窝、腋窝和乳内区。该研究一样预先对淋巴结转移个数进行分层，N1期共例，非放疗组和放疗组各例，两组均有40%为绝经后患者，＞95%患者肿瘤直径≤5cm。随访15年，放疗组和非放疗组的局部复发率分别为6%和37%（RR=0.12，P＜0.），两组的总生存率分别为39%和29%（RR=0.63，P=0.）。在亚组分析中，对N1期的患者，放疗组和非放疗组的局部复发率分别为4%和27%（RR=0.10，P0.），总生存率率分别为57%和48%，（RR=0.69，P=0.03）。在放疗远期并发症方面，死于缺血性心脏病的患者非放疗组和放疗组分别为13例（0.9%）和12例（0.8%），因此放疗没有增加缺血性心脏病的死亡风险。

系统回顾与meta分析

年，初期乳腺癌临床研究协作组（EBCTCG）在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表了一项系统回顾与meta分析，为1～3枚腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者在接受乳房全切和腋窝手术后的放疗获益提供了新的数据支持。

研究者对年到年的22个实验中例的患者数据展开meta分析，入组的患者都曾接受过改进根治术或腋窝淋巴结取样术，术后接受胸壁和区域淋巴结［锁骨上窝和（或）腋窝、内乳链］放疗或不放疗。评估复发的中位随访时间为10年，评估死亡的随访直至2年1月1日。

研究结果显示，对例接受腋窝淋巴结打扫术且无阳性淋巴结的患者而言，放疗对局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率均无显著影响；对接受腋窝淋巴结打扫或取样术且有最少1枚阳性淋巴结的例患者而言，放疗可减少局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率；对接受腋窝淋巴结打扫术且有≥4枚阳性淋巴结的例患者而言，放疗可显著减少局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率。

除此，该研究还报告对接受腋窝淋巴结打扫术且有1～3枚阳性淋巴结的例患者而言，放疗一样可减少10年局部复发率（放疗组3.8%对非放疗组20.3%，P＜0.00）、10年总复发率（放疗组34.2%对非放疗组45.7%，RR=0.68，P=0.）和20年乳腺癌死亡率（放疗组42.3%对非放疗组50.2%，RR=0.8，P=0.01）。特别对已接受了辅助化疗（CMF方案）和（或）内分泌医治（他莫昔芬）的1～3枚阳性淋巴结的例患者而言，放疗仍可继续减少10年局部复发率（放疗组4.3%对非放疗组21.0%，P＜0.00）、10年总复发率（放疗组33.8%对非放疗组45.5%，RR=0.67，P=0.00）和20年乳腺癌死亡率（放疗组41.5%对非放疗组49.4%，RR=0.78，P=0.01）。最后，对已接受了辅助化疗和（或）内分泌医治的唯一1枚阳性淋巴结的例患者而言，放疗仍继续减少10年局部复发率（放疗组2.3%对非放疗组17.8%，P＜0.00）、10年总复发率（放疗组24.1%对非放疗组36.4%，RR=0.60，P=0.02），但对20年乳腺癌死亡率无影响。

讨论

指南分析

T1～2N1M0期乳腺癌改进根治术后是不是放疗的争议始终未停止。对全乳切除术后伴1～3个腋窝淋巴结转移患者的医治意见，NCCN指南自2年版开始从之前“建议术后放疗”改成“强烈推荐术后放疗”，再到年版改成“强烈推荐实行胸壁和锁骨上下区照耀，如果实行放疗，则强烈推荐乳内区照耀”，直至年版改成“强烈推荐实行包括胸壁、锁骨上下区、乳内淋巴结及任何高危腋窝淋巴床部位照耀”。“强烈推荐”表明这类患者不是放疗绝对适应证，因目前尚缺少针对T1～2N1M0期乳腺癌患者设计的关于辅助放疗的多中心前瞻性随机对比研究证据。

前瞻性随机对比临床研究证据探讨

目前，能取得的前瞻性随机对比临床研究证据是年前后展开的BritishColumbia和DBCG82B82C研究的亚组分析结果。

两项研究入组的条件不尽相同：前者入组的都是绝经前淋巴结阳性患者；DBCG研究既有绝经前和围绝经期（82B）的淋巴结阳性的患者、也有绝经后（82C）的淋巴结阳性的患者。

两项研究患者大多数肿瘤直径≤5cm。在系统性医治方面，BritishColumbia和DBCG82B入组的绝经前患者均接受CMF方案化疗，而DBCG82C绝经后患者仅给予他莫昔芬1年的医治。

30多年前实行的系统性医治因不符合现今的规范化医治标准，因此显得很不充分，但也正是如此，才更突显了辅助放疗带来的获益。

两项研究在根据淋巴结转移数目的亚组分析中，两者结果保持了一致性，即对1～3枚腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，改进根治术后放疗不但可以明显下降局部区域复发率，还能下降远处转移率，从而提高了总生存。而且在放疗远期并发症方面，放疗也没有明显增加缺血性心脏病的风险。

系统回顾与meta分析结果探讨

EBCTCG展开的系统回顾与meta分析为我们提供了例N1亚组（不管肿瘤大小）的详实数据，乳房切除术后放疗可下降N1患者10年局部复发、10年总复发和20年乳腺癌死亡率，特别当这类患者在接受了系统性化疗和（或）系统性内分泌医治后，放疗仍可下降10年局部复发率、10年总复发率和20年乳腺癌死亡率。哪怕只有1个淋巴结阳性，放疗对局部复发和总复发也是有意义的。

EBCTCG展开的这项系统回顾与meta分析结果仿佛使1～3枚腋窝淋巴结阳性患者术后放疗的争议邻近终结，但以发展的眼光看待上述结果，该系统回顾与meta分析纳入研究的时间范围是-年，比BritishColumbia和DBCG82B82C两项研究还要古老。随着系统性医治的广泛展开，化疗方案的不断改进，内分泌医治的规范化运用，抗人表皮生长因子受体-2（HER2）靶向医治的普及，1～3枚腋窝淋巴结阳性患者目前的生存肯定优于半个世纪之前，重新评估辅助放疗对其局部控制和远期生存的贡献值天经地义会下降，该结果可能不再适用于当前接受标准化系统性医治的患者。并且，在生存获益下降的条件下，是不是有必要承受射线暴露带来的心肺损伤，乃至由心脏事件引发的死亡或许会抵消放疗对总生存作出的“微薄”贡献，这些都致使术后放疗在T1～2N1M0乳腺癌患者中的价值成为争论不休的话题。

同时，乳腺癌是一种高度异质性的疾病，即便是临床病理分期相同，其在生物学行动、医治反应上存在很大差异，预后也不完全相同。乳腺癌不同的份子分型是不是从辅助放疗中获益不同，也是值得