血管源性水肿的分类及发病机制

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唐坤昆医附一院整理

全世界大约10%到20%的人会在一生中的某个时刻发生血管性水肿或荨麻疹，女性更容易出现。血管性水肿以局部暂时性肿胀为特征，可累及皮肤各层或中空脏器的腔壁，如口咽、呼吸系统或胃肠道。外周非凹陷性水肿为典型表现。

血管性水肿的类型及其特点血管性水肿的分类主要基于其病因或病理生理。广义上分为过敏性血管性水肿、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)介导的血管性水肿、非甾体抗炎药(NSAID)介导的血管性水肿、遗传性血管性水肿(HAE)、伴正常C1酯酶抑制剂的遗传性血管性水肿(以前称为HAE3型)和获得性C1酯酶抑制剂缺乏性血管性水肿[获得性血管性水肿(AA)]。过敏性血管水肿可由食物(如贝类、坚果、某些水果)、药物、昆虫叮咬、乳胶或其他环境过敏原引起，是由IgE介导的肥大细胞脱颗粒引起，导致组胺释放引起的局部组织肿胀。通常是通过接触过敏原而致敏。过敏性血管性水肿的肿胀可发生在全身，伴随荨麻疹和瘙痒等。摄入过敏原会引起血管性水肿症状，包括腹痛和呕吐。大多数过敏性血管性水肿在停止与过敏原接触后1-3天消退。多种药物可诱导非IgE介导的血管水肿，包括ACEI类、非甾体抗炎药和极少的血管紧张素2受体阻滞剂(ARBs)。使用这些药物的患者中，0.1%-2.2%会发生ACEI介导的血管性水肿。1/4服用ACE-Is的患者在治疗的第一个月内会出现这种症状，发病延迟可长达10年之久。缓激肽可以被ACE转化为无活性的代谢物，因此ACE-Is则可以抑制缓激肽的降解。缓激肽的累积进一步诱导血管舒张、毛细血管通透性增加和血浆外渗，引起血管水肿。ACEI引起的血管性水肿首先表现在头颈部(特别是嘴唇和舌头)。在接受非甾体抗炎药的患者中，0.1%-0.3%的患者会出现非甾体抗炎药诱导的血管水肿。主要通过抑制环氧合酶(COX)-1介导的类特异性反应引起的多种血管活性物质的过量产生导致，比如半胱氨酰白三烯等。以眶周肿胀为特征，三分之一的患者伴有呼吸道症状。遗传性血管性水肿(HAE)发病率1:-1:，主要因C1酯酶抑制剂(C1INH)基因突变起病。1型HAE是由C1INH生成不足引起，而2型HAE的主要是由C1INH功能失调导致。虽然HAE主要以常染色体显性遗传的方式遗传，但有1/4的患者是由于新的基因突变起病。C1INH在补体系统、接触/纤溶系统中发挥重要作用。C1INH数量或功能不足导致的最终结果是大量缓激肽的释放。缓激肽通过增加血管通透性引起水肿、腹水和肿胀;通过扩张血管引起充血、低血压和红斑;以及通过收缩非血管平滑肌引起肠抽搐、肌痉挛和疼痛。伴正常C1酯酶抑制剂的遗传性血管性水肿是一种罕见的因凝血因子Ⅻ基因突变而引起的疾病，基因表达增加会提高缓激肽水平。它与HAE在临床上难以区分，属于常染色体显性遗传病，主要发生在女性。获得性C1酯酶抑制剂缺乏性血管性水肿（AA）是一种罕见的综合征，主要由于C1INH分解代谢增加和经典补体途径过度激活所致。虽然临床表现与HAE相同，但是该病并不会遗传，确切的机制尚不清楚。AA与淋巴组织增生/肿瘤性疾病(1型AA)或自身免疫疾病(2型AA)相关。症状通常局限于腹部、上呼吸道和皮肤。症状通常在2天内消失。特发性复发性血管性水肿是指在6-12个月的时间内无明显诱因出现的至少3次水肿发作，通常治疗效果不佳。其机制尚不清楚，可能与自身免疫过程有关。大多数情况下伴随荨麻疹和瘙痒出现。水肿可以持续数小时到数天。腹部症状包括疼痛、恶心和呕吐。

血管性水肿各类型的分子机制和病理生理

一）当过敏原与IgE分子Fab片段相互作用时，细胞表面带有IgE受体的肥大细胞会介导过敏性血管性水肿的发生(图1)。过敏原-Fab相互作用引起的细胞内信号转导可以导致肥大细胞脱颗粒释放组胺和白三烯，进而引起血管性水肿，导致血管扩张、肿胀/水肿、瘙痒、支气管平滑肌收缩、低血压和休克。

二）遗传性血管性水肿(HAE)和获得性C1酯酶抑制剂缺乏性血管性水肿（AA）发病原因是由于C1酯酶抑制剂(C1INH)水平过低或活性过低引起的接触/纤溶途径和经典补体途径的抑制控制能力丧失导致(图2)。与过敏性血管性水肿不同，这些主要在细胞外发生。C1酯酶抑制剂主要由肝细胞合成，少量由循环血单核细胞合成。在AA中，C1INH的分解速度快于合成速度，从而导致血管水肿发生。HAE是由基因突变引起，表现为C1INH合成明显降低(1型)或者C1INH水平虽然正常甚至升高但功能失调，无法结合常见底物，从而无法抑制活化的接触/纤溶系统和经典补体途径(2型)。

三）血管紧张素转换酶(ACE)也被称为激肽酶Ⅱ,其中一个重要作用就是将缓激肽代谢成无活性的代谢产物。当ACE活性被抑制时，另一种酶（氨肽酶P）也可以代谢缓激肽，从而防止缓激肽过度积累。ACE-I诱导的血管性水肿是由于ACE-I药物抑制ACE后导致缓激肽累积过多引起，在氨肽酶P活性低于正常水平的人群中更易发生。氨肽酶P活性降低的原因可分为遗传性(突变引起)和获得性(药物引起)。

四）伴正常C1酯酶抑制剂的遗传性血管性水肿是由于Ⅻ因子基因错义突变导致，引起蛋白酶活性转录因子Ⅻ显著增加，进而导致缓激肽的生成能力增加。其中一些患者还伴有ACE基因突变，导致ACE的合成降低，降解缓激肽的能力下降。因此，血管性水肿在缓激肽生成增加和代谢降低的患者中最常见。

五）NSAID诱导的血管性水肿源于COX-1的抑制，导致大量花生四烯酸进入脂氧合酶途径，引起具有血管活性作用的白三烯生成增加(图3)。（在COX-1抑制下，通过脂氧合酶途径的花生四烯酸代谢不受抑制，导致白三烯C4、D4和E4的产量增加，最终导致支气管痉挛、血管痉挛、毛细血管通透性增加、液体外渗以及水肿）

整理by唐坤云南昆明

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