跨年第一弹胎儿非免疫性水肿临床指南上

胎儿非免疫性水肿临床指南（上）

胎儿水肿是指胎儿软组织水肿及体腔积液，超声表现为2处及2处以上的胎儿体腔异常积液，包括胸腔积液、腹腔积液、心包积液及皮肤水肿（皮肤厚度＞5mm），临床其他常用的辅助超声指标还有胎盘增厚（孕中期胎盘厚度≥4cm）和羊水过多。胎儿水肿分为免疫性水肿和非免疫性水肿（nonimmunehydropsfetalis，NIHF）2种，其中NIHF占90%以上，发生率为（1～3）/（～）。由于早中孕期的很多水肿胎儿在得到诊断前已胎死宫内，因此实际发生率可能更高。NIHF的病因较为复杂，需要制定个性化临床诊断及治疗流程；同时胎儿水肿会伴随严重的妊娠并发症，临床处理较为困难。本指南依据循证医学的证据，对NIHF的病因、孕期诊断流程、孕期母体并发症的处理、可能提供的宫内干预及围产期处理进行阐述，为临床医生提供帮助和指导。本指南证据推荐等级见表1。

问题1：如何对胎儿水肿分类？

临床发现胎儿水肿后，首先要区分是免疫性水肿还是NIHF。免疫性水肿通常指母胎血型不合引起的胎儿水肿，因母体对来自其配偶的抗原发生同种异体免疫反应，从而产生抗体，该抗体又通过胎盘传递给胎儿，使胎儿发生溶血、水肿甚至宫内死亡，其中Rh血型不合最为常见。近年来，随着抗D免疫球蛋白的广泛使用、大脑中动脉血流速度用于评估胎儿宫内贫血技术的推广及宫内输血技术的发展，免疫性水肿胎儿的预后得到很大改善。NIHF是指排除免疫性水肿之后，由其他原因引起的胎儿水肿，但其中的一些特殊情况不在此指南中讨论，包括：①孕早期颈项透明层增厚及颈部水囊瘤（将在孕期超声遗传标志物相关指南中讨论）；②单绒毛膜双胎特殊并发症中的一胎水肿，如双胎输血综合征Ⅳ期或动脉反向灌注序列中泵血儿水肿等（将在双胎妊娠指南或相关共识中进行讨论）。

推荐1发现胎儿水肿时，应行孕妇血型和血型抗体检查，排除免疫性水肿。（推荐等级A）

问题2：NIHF的病因？

NIHF最常见的病因包括：胎儿心血管系统异常、染色体异常、血液系统异常、胎儿心血管系统以外的其他结构异常（特别是胸廓异常）、先天性感染、胎盘异常以及遗传代谢性疾病等，见表2。具体病因如下：①心血管系统异常：占20%，是NIHF最常见的病因。通常预后较差，报道的胎儿和新生儿死亡率高达92%。②染色体异常：在NIHF的病因中约占13%。产前NIHF最常见的原因为染色体非整倍体异常，发生胎儿水肿的孕周较早。水肿胎儿一旦合并染色体异常，结局往往很差。③胎儿贫血：包括先天遗传性（如血红蛋白病）以及后天获得性（如胎母输血等）贫血。在血红蛋白病中，最常见病因为α-地中海贫血导致的巴氏水肿胎，预后较差。其他原因引起的胎儿贫血，可能通过宫内输血术改善妊娠结局。④感染性因素：如巨细胞病毒、弓形虫、梅毒、细小病毒B19感染等，占全部病因的5%～10%。⑤胎儿其他结构异常：如胸腔异常，常见的肺部病变是先天性肺气道畸形（congenitalpulmonaryairwaymalformation，CPAM），原称为先天性肺囊腺瘤样畸形（congenitalcysticadenomatoidmalformationoflung，CCAM），并发水肿者预后较差[16]；此外少见的病因还包括泌尿道及消化道结构异常。⑥胎儿肿瘤：包括淋巴管瘤、血管瘤、畸胎瘤（骶尾部、咽部等）以及神经母细胞瘤，一些肿瘤由于血液供应极其丰富，可导致胎儿高输出量性心功能衰竭，引起胎儿水肿。⑦胎盘与脐带病变：包括胎盘绒毛膜血管瘤、脐带血管粘液瘤、脐血管动脉瘤、脐静脉血栓、脐静脉扭转、脐带真结和羊膜束带。⑧先天性代谢缺陷及其他遗传因素：占NIHF病因的1%～2%，最典型的是溶酶体贮积病，这些疾病多数为常染色体隐性遗传病，尽管在所有NIHF病因中所占比例不高，但有较高的再发风险。Noonan综合征和多发性翼状胬肉综合征等遗传综合征也与NIHF相关。

问题3：如何理解NIHF的病理生理学机制？

NIHF的发生机制与水肿的病因密切相关，是各种病因引起的疾病的终末期表现。NIHF的可能机制包括：心脏结构异常时右心压力增加，导致中心静脉压增加；肺部占位性病变引起动静脉血流受阻；胎儿心律失常引起心室舒张期充盈不足；肝静脉充血引起肝功能异常及白蛋白合成减少；宫内感染导致毛细血管渗透性增加；贫血引起高输出量性心脏功能衰竭、髓外造血及肝功能异常；淋巴管发育异常及淋巴管梗阻导致水囊瘤；先天性肾病导致渗透压降低等。以上这些异常会引起血管与组织间隙之间体液分布的不平衡，组织间隙体液增加或淋巴液回流减少。

问题4：NIHF的预后如何？

胎儿水肿的预后取决于水肿的具体病因及发生孕周。在胎儿有存活能力之前，无论何种病因导致的胎儿水肿，预后多不良。24周前诊断为NIHF的病例中，约50%的病因是染色体非整倍体异常，预后极差。在不合并染色体异常的病例中，存活率也＜50%。

问题5：如何制定NIHF的诊断、鉴别诊断及评估流程？

胎儿水肿的诊断及鉴别诊断过程是寻找胎儿水肿可能病因的过程（表3）。一旦发现胎儿水肿，应详细收集病史，特别是种族背景和家族遗传性疾病史、有无近亲结婚、近期母体感染或药物治疗情况、不良孕产史等。

超声是胎儿水肿的首选检查。在进行详细超声检查的过程中，应牢记引起NIHF的已知病因。许多胎儿疾病、脐带及胎盘疾病(如胎盘血管瘤)都是在最初的超声检查中做出诊断或予以排除的。胎儿心脏异常（包括心脏结构异常和心律失常）和骨骼系统发育异常、胎儿胸腹腔占位性病变等都很容易通过超声进行诊断。应评估大脑中动脉血流收缩期峰值流速（middlecerebralartery-peaksystolicvelocity，MCA-PSV）来筛查胎儿严重贫血，同时应监测静脉导管等其他多普勒血流指标，建议行胎儿心脏超声检查。磁共振检查对于排除一些胎儿肿瘤（如Gallen血管瘤、胸腔纵膈占位性病变、骶尾部肿瘤）有一定价值。

对于母体的初步检查应包括引起免疫性水肿的相关因素的检查：血型和间接Coombs试验。此外还应包括血红蛋白病筛查、母血中查找胎儿红细胞的Kleihauer-Betke（K-B）试验、梅毒滴度检测、细小病毒和TORCH[toxoplasma（弓形虫）、others（其他）、rubella（风疹病毒）、cytomegalovirus（巨细胞病毒）、herpes（单纯疱疹病毒）]感染等检查。因胎儿水肿可能会伴随妊娠期并发症，如镜像综合征、子痫前期等，应同时行母体生命体征检查及常规生化、尿蛋白的检测。

绝大多数NIHF病例都应行胎儿遗传学检测。通过染色体荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization，FISH），能够快速诊断主要的染色体非整倍体异常，如T21[21-三体（trisomy21）]、T18[18-三体（trisomy18）]、T13[13-三体（trisomy13）]及45,X。目前应用最多的是染色体微阵列（chromosomalmicroarray，CMA）技术，检测是否存在基因组的微缺失或微重复综合征。随着分子生物学技术的发展，二代测序技术[如外显子测序、基因组合（genepanel）]也被运用到胎儿水肿的病因学检测中，特别是不明原因的复发性水肿病例。对于反复发生胎儿水肿的患者，在排除免疫性贫血所致水肿后，要高度考虑单基因疾病所致水肿，由于父母双方均为隐性基因携带者，每次生育均有25%的概率再次妊娠水肿胎儿。当怀疑存在感染时，在介入性产前诊断操作的同时可取羊水或脐血样本送病原学检查。如获得胎儿血液样本，可送检用于其他检查，如全血细胞计数和血小板计数，以排除胎儿贫血或血小板减少症。如行胎儿胸腔穿刺术或导管引流术，可同时行胸水常规检查及淋巴细胞分类。

产后或死胎组织的检查易被忽略。胎儿娩出后应行胎盘脐带的病理检查及细菌培养。应仔细检查新生儿或死胎外观并拍照存档。应留取足够的胎儿组织保存至标本库以备进一步行病因学检查。水肿胎儿分娩前应该联系好儿科医师，充分做好新生儿复苏准备。新生儿应被送到NICU进行进一步的病因探究及治疗。

推荐2NIHF的超声检查除了仔细的结构筛查，还应包括胎儿的多普勒血流检查，同时应行胎儿的心脏超声检查。（推荐等级A）

推荐3胎儿MCA-PSV的检查是评估胎儿是否严重贫血的敏感度较高的无创性检查。如果MCA-PSV大于1.5MoM，应考虑胎儿贫血所致的胎儿水肿。（推荐等级B）

推荐4对所有NIHF建议行胎儿染色体核型分析及CMA检查。（推荐等级B）

推荐5胎儿染色体核型及CMA正常的不明原因复发性NIHF，要考虑到单基因遗传病，建议产前诊断中心进行专业的遗传咨询。（推荐等级C）

（未完待续）

本指南撰写人：孙路明、卫星、邹刚、杨颖俊、周奋翮（上海市第一妇婴保健院同济大学附属第一妇婴保健院）

本指南由中华医学会围产医学分会胎儿医学学组、中华医学会妇产科分会产科学组部分专家共同参与讨论，在此表示衷心感谢！