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临床综述lNEJM

糖尿病视网膜病变的机制与治疗

（精要版）

糖尿病视网膜病变是糖尿病的血管并发症，近10年间，该领域的进步包括：

视网膜成像等评估技术

新的治疗方法

这些进步改善了糖尿病视网膜病变的诊治和预后，也是本文的重要内容。

多数发达国家中重度视力丧失的主要原因是：

糖尿病黄斑水肿；

增殖性糖尿病视网膜病变。

糖尿病性视网膜病变的发病机制

DM并发症主要因素（图1）：

糖尿病病程；

血糖控制水平。

预测视网膜病变发生发展很困难：

已知危险因素效果不理想；

遗传相关性研究也不理想。

图1.正常黄斑与有糖尿病性黄斑水肿（DME）的黄斑的比较

左图：正常视网膜结构。右图：显示糖尿病性视网膜病变的许多典型病变，包括微动脉瘤、静脉串珠样改变、视网膜新生血管和棉絮状斑。囊肿、视网膜下积液、硬性渗出和中央凹附近增厚是DME的证据。RPE：视网膜色素上皮。

威胁视力并发症原因通常为：

视网膜血管通透性增加；

视网膜或前房新生血管；

视网膜中央血管广泛丧失。

糖尿病性视网膜病变机制：

炎症证据：

抗炎药（如糖皮质激素）可减轻糖尿病性黄斑水肿抗炎药降低增殖性糖尿病视网膜病变发生率。

血管病变起始？或神经病变起始？

支持后者：视网膜内层变薄发生在血管病变前；支持后者：精神测定提示神经功能异常发生在血管病变前；支持前者：神经病变预测血管病变无证据。

视网膜缺血所致组织缺氧

表现为毛细血管无灌注；诱导玻璃体和视网膜血管内皮生长因子（VEGF）表达；VEGF是血管生成和血管通透性的强效调节因子；视网膜缺血和向玻璃体内注射VEGF均可引起与糖尿病性视网膜病变类似的血管病变；VEGF抑制剂可以阻断这一过程；糖尿病视网膜病变的异常过程：

糖尿病黄斑水肿

糖尿病→视网膜血管渗透性增加→视网膜内和视网膜下积液→视网膜中央增厚（黄斑水肿）（图2）中度视力丧失主要原因之一；中度视力损伤：每行5个字母的视力表上，视力下降≥3行神经视网膜细胞功能障碍或死亡视网膜缺血广泛而严重时神经视网膜细胞（包括视网膜感光细胞）导致视力下降

增殖性视网膜病变

新生血管发生：视盘、虹膜或视网膜其他部位增殖性病变及相关并发症是DM视力丧失主要原因；并发症包括玻璃体出血、视网膜中央缺血和牵引性视网膜脱离

图2.有糖尿病性黄斑中心水肿的视网膜图像

图A：正面图像，黄斑中心可见多处硬性渗出（亮点）和视网膜内出血（暗点），提示糖尿病性黄斑水肿。图B：绿线表示横断面图像的位置，图中可见明显的视网膜肿胀、散在的硬性渗出（白点）和中央视网膜下积液。

糖尿病性视网膜病变治疗方法的变化

治疗的历史变化：

垂体切除术：20世纪70年代早期之前；用于重度糖尿病性视网膜病变；疗效有限，且经常会有严重的后遗症，包括死亡；

全视网膜激光光凝术：20世纪70年代出现并具有重要价值，同时也对糖尿病患者进行视力丧失风险的识别、分类和有针对性及时治疗提出需求，主要表现在：

增殖性糖尿病性视网膜病变导致重度视力丧失风险降低90%以上；

糖尿病黄斑水肿的局灶性激光治疗可使中度视力丧失风险降低50%。

治疗新进展：

如前所述，眼后段VEGF浓度升高参与了糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的发生过程。VEGF具有增加血管通透性和促进血管生成的作用，这一作用是针对糖尿病性视网膜病变患者的VEGF开发治疗方法的理论基础。为了研究玻璃体内注射VEGF抗体可否减轻糖尿病性黄斑水肿、改善增值型糖尿病性视网膜病变并提高视力，研究者开展了多项临床试验，这些试验改变了糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的标准治疗。下文介绍了这些研究。

糖尿病黄斑水肿

玻璃体内糖皮质激素用药

抗VEGF药物应用之前，玻璃体内糖皮质激素用药已经广泛应用；糖皮质激素（如醋酸氟轻松缓释剂和地塞米松植入物）也被证明能够减轻视网膜增厚，提高视力；

年DRCR视网膜网络研究表明，对于糖尿病性黄斑水肿，激光光凝术优于玻璃体内注射曲安奈德；

但玻璃体内糖皮质激素用药会导致需要手术治疗的白内障风险增加，并可能导致眼压升高和青光眼；

在糖尿病黄斑水肿治疗上逐渐被玻璃体内注射抗VEGF取代

玻璃体内注射抗VEGF

在治疗损害视力的黄斑水肿方面，玻璃体内注射VEGF抗体雷珠单抗，并在必要时对黄斑进行即刻或延迟激光治疗，优于单独使用激光：年，DRCR视网膜网络（以前称为DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork）的结果（图5）表明在治疗后1年时，被随机分配接受雷珠单抗治疗的只眼中的88只（47%）和被分配接受单独黄斑激光治疗的只眼中的81只（28%）的视力提高≥视力表上的2行（视力提高的相对危险度，1.68[95%置信区间，1.27～2.21；P＜0.]）。相反，雷珠单抗组仅6只眼（3%）的视力下降≥2行，而单独激光治疗组有39只眼（13%）的视力下降≥2行。我们一般认为视力表上的视力改变2行具有临床意义。

图5.激光与VEGF抑制剂

治疗糖尿病性视网膜病变的比较

图中纵坐标显示为患者接受激光治疗或VEGF抑制剂雷珠单抗治疗后，视力相对于基线的平均变化（字母评分，每行5个字母）；（图A）显示糖尿病性黄斑水肿（视网膜中央增厚）；（图B）为增殖性糖尿病性视网膜病变。

其他抗VEGF药物（贝伐珠单抗和阿帕西普）也优于激光治疗：来自几项大规模随机试验的研究结果。

阿帕西普和雷珠单抗均已被FDA批准用于治疗糖尿病黄斑水肿，而贝伐珠单抗常被超说明书范围用于这一适应证。

玻璃体内注射抗VEGF药物基本上已经在全球范围内取代了黄斑激光治疗，成为糖尿病性黄斑水肿所致视力丧失的初始标准治疗。

注射抗VEGF药物目前尚存的问题：

目前尚未明确获得较好结局所需的注射频率和治疗总时间。

抗VEGF药物一般在注射后1个月内从眼中清除，但疗效持续时间各不相同。DRCR视网膜网络研究研发流程可能性价比较好：雷珠单抗治疗糖尿病黄斑水肿的治疗流程，通过该流程，如果眼睛治疗成功或视力稳定，将能够随着时间推移减少注射次数。流程包括前6个月期间每月给药1次（除非糖尿病黄斑水肿消退并且视力在第4或5个月达到20/20）。6个月之后，如果眼睛视力和黄斑厚度在2次连续注射后保持稳定，则可延迟治疗。目前尚未对这一给药方法与每月1次或每2个月1次的给药方法进行直接比较。然而，通过这一治疗流程，在第1-4年，注射次数中位数分别为8、2、1和0次，并且在整个5年期间维持了视力方面的获益。获益与以较高频率（甚至每月1次）注射给药的研究中的获益相似。但在保持视功能的同时，降低患者和医师的治疗负担、节约了费用。

各种抗VEGF药物选择的因素：

疗效:DRCR视网膜网络试验中，所有三种药物均改善视力，减轻了视网膜增厚。

初始治疗时视力相对较好（相当于Snellen视力表视力20/32～20/40），则接受上述三种抗VEGF药物治疗后，患者在2年时的平均视力相似。初始视力为20/50或更差，则在2年时对视力的影响阿帕西普治疗优于贝伐珠单抗治疗。基线视力为20/25或更好时，初期给予观察是合理策略，而不应该立即给予抗VEGF药物或激光治疗，但必须对初期给予观察或激光治疗的眼进行密切随访，并在视力恶化时开始抗VEGF药物治疗。在有关初期治疗方法的一项随机、对照试验中，采用阿帕西普治疗、激光治疗和观察时，2年时的视力丧失发生率在统计学上相似（阿帕西普16%，激光17%，观察19%）

可及性；

费用：Medicare在的报销额为阿帕西普雷珠单抗贝伐珠单抗

抗VEGF药物治疗应答不佳的对策：

大多数有应答，即解剖学改善、视力改善，或二者兼有；

但近40%黄斑水肿不能完全消退。

抗VEGF药物联合玻璃体内糖皮质激素用药能减轻视网膜增厚，但未能改善患者的视力结局。

在常规临床治疗中，由于各种与患者和临床医师相关的因素（包括难以坚持达到充分治疗所需的频繁的每月访视），如患者给药频率不足或者注射次数不足，可导致其未能对抗VEGF药物产生完全应答。

在抗VEGF药物治疗DME的2年试验中，患者在完成试验后3年接受了5年时的随访，结果提示平均而言5年时的视力优于基线时，但视力在试验完成后的3年标准治疗期间有所下降。

增殖性糖尿病视网膜病变

为增值型糖尿病性视网膜病变患者选择治疗方法时，治疗效果、治疗依从的可能性、费用和治疗负担都是需要考虑的因素。

不及时治疗的后果

近一半会因相关并发症而出现严重视力丧失

严重视力丧失主要为视网膜脱离和玻璃体积血。

全视网膜激光光凝术治疗

始于20世纪70年代

可有效地保留中心视力，

可致黄斑水肿加重、视野丧失、夜视功能受损和对比敏感度降低。

抗VEGF药物治疗的价值

近期两项随机试验证明可用于增殖性糖尿病视网膜病变，可作为全视网膜激光光凝术的替代方法。

CLARITY研究表明优效：在1年时，被随机分配接受阿帕西普治疗的眼的平均视力优于被分配接受全视网膜激光光凝术的眼。

DRCR视网膜网络随机试验表明非劣效：在2年和5年时，雷珠单抗组的视力结果不劣于全视网膜激光光凝术组

在CLARITY和DRCR视网膜网络研究中的副作用方面：抗VEGF药物治疗者糖尿病黄斑水肿均较轻，视力丧失也较少。

抗VEGF药物治疗的大规模应用存在障碍

需要频繁注射抗VEGF药物，患者难以坚持随访和治疗。

DRCR视网膜网络试验方案5年患者保留率仅66%。在一项大规模回顾性队列研究中，在4年期间25.4%失访。

不少证据表明，抗VEGF药物治疗不太可能改善视网膜灌注，可能也无法阻止无灌注的逐渐进展或周围视野的丧失，而这些与糖尿病相关眼病的恶化相关。

抗VEGF药物治疗停止后，如果复发性新生血管导致严重的眼部并发症（如牵引性视网膜脱离或新生血管性青光眼），则可能会导致视力显著下降。

全视网膜激光光凝术可能是一种更适合的初期疗法。

一些临床医师采用全视网膜激光光凝术联合抗VEGF药物治疗；这种方法尚未在多中心、随机临床试验中得到充分评价。

频繁注射抗VEGF药物（特别是阿帕西普或雷珠单抗）比全视网膜激光光凝术（光凝术的Medicare报销额为美元）的费用更高。

治疗和未来

一些地区的全国性筛查和治疗项发挥作用，致盲原因中已非主要原因

需要推广，提高全球的治疗可及性。

继续改进治疗方法，以解决：

如频繁的玻璃体内注射依从性差；

负担巨大昂贵。

糖尿病黄斑水肿对治疗无充分应答。

研究包括：

评估VEGF非依赖性通路（这些通路可能是提高疗效的靶点）；

其他给药方式（无创或可延长作用持续时间）；

预防糖尿病视网膜病变发生或减缓糖尿病视网膜病变恶化的方法；

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